白亜紀初期にホホジロザメから分岐して絶滅したネズミザメ科に分類されている。属名についてはまだ議論があり、Carcharocles、Megaselachus、オトドゥス、Procarcharodonのいずれかに分類されている。これは、メガロドンが、暁新世に進化したオトドゥス属の巨大ザメの系統の最終種であることを示す移行化石が発見されたためである。正式には学名が決まっていないがオトドゥス・メガロドン(Otodus megalodon)という。標準和名ではムカシオオホホジロザメ(昔大頬白鮫)と呼ばれる。なお、カルカロドン・メガロドン(Carcharodon megalodon)の方は、本種を現生のホホジロザメ(Carchrodon carcharias)の同属とする説に基づく学名であり、スイスの生物学者ルイ・アガシーによって命名された[5]。イギリスの古生物学者エドワード・チャールズワースは1837年にアガシーの論文を引用しながらCarcharodon megalodonの表記を用いているため、それ以前よりこの名が使用されていることが推察できる。1835年前後のアガシの一連の論文はメガロドンについて記述された最初の学術的な資料として挙げられる[6]。その他、1881年にSelache manzoniiに分類したとする資料も存在している[7] 。メガロドン(megalodon) という名は、古代ギリシア語: μέγας (megas; 語幹: megal-) 「大きい」 + ὀδούς (odous; 語幹: odont-) 「歯」の合成語である。 古生物は一般に、学名の「属名」部分で呼ばれる事が多いが、メガロドンの場合は「種小名」であって属名ではない。 シノニム(異名)には他に、 Procarcharodon megalodon (Casier, 1960)もある。現生のホホジロザメと近縁という考えから、カルカロドン(=ホホジロザメ属の)・メガロドン(Carcharodon megalodon)という学名が主流であったが、近年では、完全には置き換わっていないものの、カルカロクレス・メガロドン(Carcharocles megalodon)の方が、学術レベルにおいては広く受け入れられている[8]。本種が後者のカルカロクレスであるとする学説では、その系統はホホジロザメの属するネズミザメ科ではなく、(ネズミザメ目には含まれるが)メガロドンを最後に絶滅した Otodus という古代ザメの系統に属するとする。
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